Mécanismes de maintenance de l'intégrité de l'ADN mitochondrial humain suite à des cassures double-brin

Résumé : Les mitochondries sont des organites qui possèdent leur propre ADN (ADNmt), codant pour des gènes de la chaine respiratoire. La réparation des dommages dus aux ROS, une réplication défectueuse ou d’autres sources exogènes tels des agents chimiothérapeutiques ou des irradiations ionisantes peuvent générer des cassures double-brin (CDB) de l’ADNmt. L’ADNmt code pour des protéines essentielles à la production d’énergie, et des systèmes de maintenance de l’intégrité de ce génome efficaces sont donc nécessaires pour la viabilité des cellules. En effet des mutations de l’ADNmt sont présentes dans de nombreuses pathologies comme les myopathies mitochondriales, les cancers et les maladies neurodégénératives. Cependant les processus responsables de la maintenance de l’ADNmt suite à des CDB restent controversés.Pour élucider les mécanismes impliqués, nous avons généré des CDB mitochondriales en utilisant une lignée cellulaire humaine exprimant de manière inductible l’enzyme de restriction PstI liée à une séquence d’adressage mitochondrial. Nos résultats montrent, dans notre système, une première phase de dégradation de l’ADNmt lésé avec une cinétique rapide, n’impliquant pas l’autophagie ou l’apoptose, suivie de la ré-amplification d’ADNmt intact dans un deuxième temps. Contrairement à d’autres études nous n’avons pas pu détecter d’évènements de réparation des CDB mitochondriales générées. Nous avons ensuite cherché à identifier les protéines impliquées dans la dégradation de l’ADNmt lésé que nous observons, mais aucune nucléase testée ne semble responsable de ce processus. Des approches plus globales sont mises au point pour identifier de nouveaux acteurs, notamment un crible RNAi à grande échelle. Parallèlement nous nous intéressons aussi à une famille de phosphohydrolases, les Nudix, et à leur rôle protecteur en assainissant le réservoir de nucléotides libres.
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Thèse
Génétique humaine. Université Clermont Auvergne, 2017. Français. 〈NNT : 2017CLFAC047〉
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Contributeur : Abes Star <>
Soumis le : lundi 12 mars 2018 - 13:15:08
Dernière modification le : lundi 19 mars 2018 - 08:22:07
Document(s) archivé(s) le : mercredi 13 juin 2018 - 13:48:32

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Amandine Moretton. Mécanismes de maintenance de l'intégrité de l'ADN mitochondrial humain suite à des cassures double-brin. Génétique humaine. Université Clermont Auvergne, 2017. Français. 〈NNT : 2017CLFAC047〉. 〈tel-01729121〉

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